MiR-130a-3p在调控肝星状细胞活化及凋亡中的作用

前言：早在2016年8月，河北医科大学第三医院南月敏教授课题组就已运用miRNA微流体芯片鉴定了HCV诱导的肝纤维化患者血清中 miRNA的差异性表达，并成功鉴定出一个miRNA——miR-1273g-3p，并证实miR-1273g-3p可能通过直接靶向抑癌基因PTEN影响HSCs的活化和凋亡（详情请点击：河北医科大学南月敏组：小RNA调控肝纤维化？）。今天我们一起来看看南月敏教授发表的第二篇肝纤维化研究文章吧~

MiR-130a-3p通过直接靶向TGFBR1和TGFBR2减弱非酒精性纤维化脂肪性肝炎中肝星状细胞的活化并诱导细胞凋亡

MiR-130a-3pattenuates activation and induces apoptosis of hepatic stellate cells innonalcoholic fibrosing steatohepatitis by directly targeting TGFBR1 and TGFBR2

发表期刊：Cell Death and Disease

影响因子：5.965

发表单位：河北医科大学第三医院中西医肝病学部

发表时间：2017年10月

 

研究背景

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的最极端形式，其特征为脂肪肝、小叶炎症和进行性细胞周期性纤维化。肝星状细胞（HSC）是响应非酒精性纤维化脂肪性肝炎发展进程中的主要细胞类型。非酒精性纤维化脂肪性肝炎的发病机制非常复杂，有效的治疗方法很少，目前对肝纤维化的机制了解甚少。然而，越来越多的研究表明microRNAs（miRNAs）参与肝纤维化进程的不同阶段，包括HSC的激活、增殖和细胞外基质（ECM）的产生和沉积。最近的研究表明，miRNAs可以调控HSC的活化、增殖和凋亡，从而对肝纤维化进程产生影响。

材料与方法

本研究利用miRNA芯片技术对营养性纤维化脂肪性肝炎小鼠的miRNA谱进行了研究，对可能参与肝纤维化的发病机制相关的miRNAs进行了研究，以期为治疗NAFLD提供新的药物靶点。

取材：以甲硫氨酸胆碱缺乏（MCD）饮食喂养至八周龄的雄性C57BL/6J小鼠。驯化1周后，将小鼠分成两组（每组n=6）。对照组小鼠饲喂添加重酒石酸胆碱-DL甲硫氨酸的饮食，非酒精性脂肪性肝炎组小鼠饲喂MCD饮食。8周后，小鼠在禁食12小时后死亡。取部分肝脏固定在10％福尔马林中用于组织学分析，另取部分肝脏组织于液氮中快速冷冻，-80℃冰箱中储存备用。

研究发现

本研究在甲硫氨酸胆碱缺乏饮食诱导纤维化的NAFLD小鼠模型的肝脏中观察到miR-130A-3p的表达显著减少，并且发现在激活的肝星状细胞（HSC）中miR-130A-3p的表达也显著减少。双荧光素酶活性测定证实转化生长因子β受体（TGFBR）1和2都是miR-130a-3p的靶基因，并且TGFBR1和TGFBR2在肝脏中表达量显着增加。

在HSCs中过表达miR-130A-3p抑制了HSC的活化和增殖，并伴随TGFBR1、TGFBR2、Smad2、Smad3、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9、I型胶原蛋白（Col-1）和Col-4的表达减少。

miR-130a-3p的过表达通过诱导caspase依赖性凋亡基因的表达来促进HSC凋亡。si-TGFBR1和si-TGFBR2转染实验结果显示其对HSC功能的影响与miR-130a-3p一致。TGFBR1和TGFBR2减缓了由miR-130a-3p介导的Smad2、Smad3、Col-1和Col-4的mRNA及蛋白质表达水平的降低。

本研究结果表明miR-130a-3p在非酒精性纤维化脂肪性肝炎进程中可能通过TGF-β/ SMAD信号通路直接靶向TGFBR1和TGFBR2起到负调节HSC活化和增殖的关键作用。

图 miR-130a-3p抑制细胞增殖和生长并诱导活化的HSC凋亡

参考文献

YangW, Du J, Niu X, et al. MiR-130a-3p attenuates activation and induces apoptosisof hepatic stellate cells in nonalcoholic fibrosing steatohepatitis by directlytargeting TGFBR1 and TGFBR2[J]. Cell Death & Disease, 2017, 8(5):e2792.

本研究中的microRNA微流体芯片及数据分析由联川生物提供

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    黄媛  编辑